牛毛寨大捷之后不久，毛文龙又再次重创后金军，取得了乌鸡关大捷。两次大捷，明军先后共斩首级七百二十六颗，生擒活夷十四名，夷妇五名。著名的"宁远之战"明军仅仅"上首俘二百六十有九"，"宁锦大捷"更是"斩获无几"、"止有丁自雄于马上斩一级"，而毛文龙此二次大捷，数倍过之，尤为难得。毛文龙所领导的东江雄镇，成为屹立在敌人后方的坚固堡垒，使得后金无法对辽西和大明本土展开有效进攻，即便有所行动也不得不在很短的时间内撤走。
天启五年正月，努尔哈赤率兵进攻宁远。毛文龙即派部将林茂春、王辅率军进攻海州，派部将杜贵、曲承恩直入沈阳，并且行动极为迅速，"东兵之进而捣沈阳以复其巢，攻海州以遏其归者，已先奴一日而发，亦綦神速矣。"努尔哈赤在宁远城下仅仅呆了两天，就不得不还救根本。毛文龙在时，后金对明朝军事行动都很短暂，也不敢走远。而毛文龙被杀后，后金欣喜异常，弹冠相庆，史载清主大喜，置酒高会。
此后一直到明朝灭亡，后金时常直犯中原，如入无人之境，保定、济南、兖州、高阳、固安、良乡等许多城市被屠城，数百万百姓遭到掳掠，这时候人们才意识到毛文龙的作用，但为时已晚。七、天启七年初，皇太极一面派遣方金纳为首的九人代表团，前往宁远与当时的辽东巡抚袁崇焕议和，以疑惑明朝方面。一面派镶蓝旗旗主阿敏、镶白旗旗主阿济格、镶红旗旗主岳托，贝勒济尔哈朗、杜度、硕托，总兵李永芳等人率十万大军攻打东江镇，以解决心腹之患。
朝鲜认为毛文龙必败，为自保倒向后金，向后金大军提供朝鲜服侍，使后金冒充朝鲜军围攻铁山。铁山都司毛有俊等率千余名守军与后金大军血战，战至最后一卒，无人肯降，毛有俊拔刀自刎，壮烈殉国。八、抗金援朝，丁卯大捷。随后，后金铁骑乘冬季冰坚，进攻与铁山仅三里之隔的云从岛。毛文龙率部英勇反击，后金伤亡惨重，只得撤退。
后金迁怒于朝鲜人，转而进攻朝鲜义州和安州，攻破城池，大开杀戒。得手后，又率大军移向朝鲜首都王京，准备灭掉朝鲜，朝鲜国王李倧一面仓皇出逃，一面遣使向明朝和毛文龙请罪，说导敌不是自己的主意，而是其他臣子所为，请求援救。天启皇帝认为朝鲜虽然协助后金，但不应该计较属国的过错，才是天朝气量。于是下诏给毛文龙，要求毛文龙不计前嫌，出兵援朝。
毛文龙接到诏书以后，不顾自身粮饷短缺，毅然率部进入朝鲜，反击后金大军。在天寒地冻的环境中，东江军衣不蔽体，食不果腹，每日"拉死尸为食"，仍在毛文龙的激励下，顽强作战。双方在宣州、晏庭、车辇、义州等地反复拉锯，多次重创敌军。斩六千余级。后金只得撤退，东江军取得了战役的最后胜利。丁卯之役使得拥有数万骑兵的镶蓝旗精锐丧尽。
是为明军与后金交战以来，所取得的最重大胜利。九、萨尔浒大捷。崇祯元年，皇太极因丁卯之役不胜，复派和硕贝勒莽古尔泰、贝勒济尔哈朗、副总兵刘兴祚等率2万大军进攻东江，被毛文龙击败，"降者二千人"，刘兴祚率400骑兵于阵上投诚，成为后金立国以来，归正明朝的最高级别将领，引起后金方面的极大震动。刘兴祚归正以后，向毛文龙献计：其兄弟亲族等人都在萨尔浒城中，可约为内应，袭而破之。
萨尔浒位于后金大后方，是屯积粮草之所。毛文龙即遣大将耿仲明、曲承恩等，率军千里奔袭，昼伏夜行，遇到后金哨兵，即行掩杀，于十月初八日抵达萨尔浒城下，派细作入城，暗通城中刘兴祚之弟刘兴贤、刘兴治等，里应外合，一举攻破城池。耿仲明等入城后，对城中八旗军民，大开杀戒，斩级三千，擒生六十九人，与刘氏兄弟等胜利还师。
十、用反间计，离间后金君臣。毛文龙还常投书于后金官员、将领，又故意泄露之，以造成后金的猜忌、杀戮，借敌之手以灭敌。后金大帅名阿骨者，极骁勇，善用兵。毛将军用间以离之，阿骨被杀。天启三年十二月，毛文龙再次"因疑用疑，使其自相鱼肉"，用反间计除去后金大将柯汝栋、戴一位。崇祯元年，皇太极因"丁卯之役"不胜，遣使往东江议和。
毛文龙将计就计，要皇太极派重要官员来谈判。他为了剖明心迹，将通书奏明朝廷，"谨将其求款原文投递辅臣"，并奏陈自己的诱敌之计是"放还来鞑，诱彼要人。"皇太极果然上当，派遣"汗之爱将"固山额真可可及三名牛录往东江，毛文龙即将来人绑送京师。皇太极闻讯气急败坏，致书毛文龙大骂："以虚言诱致差人几名，有何好处?"此后，毛文龙又多次以归顺后金为饵，甚至放言"尔取山海关，我取山东"(此诱敌信同时奏报朝廷，成为后来袁崇焕杀毛的借口之一)，挑逗、诱骗皇太极派遣使臣，但皇太极都不再回信。
